行业研究：勃林格殷格翰与基于Switch II 口袋新分子骨架KRASG12Ci BI-1823911——学术与专利分析

原标题：行业研究：勃林格殷格翰与基于Switch II 口袋新分子骨架KRASG12Ci BI-1823911——学术与专利分析

作者：药观海

学术报道

KRAS 激活突变是癌症中最常见的致癌性改变。位于SWITCH II 口袋边缘的致癌热点位置12为 KRASG12C 抑制剂提供了一个共价附着点。迄今为止，通过首先共价结合位置12的半胱氨酸，然后优化口袋结合，多个KRASG12C 抑制剂已被发现。而勃林格殷格翰公司（BI）报告了使用不同方法发现体内活性 KRASG12C 抑制剂BI-0474，其中鉴定了可逆结合开关 II 口袋的小分子，然后使用基于结构的设计优化非共价结合。最后，附上了装有弹头的迈克尔接收器。该方法不仅提供了发现 KRASG12C 抑制剂的替代方法，而且为发现其他致癌 KRAS 突变体的抑制剂提供了一个起点。BI-0474的口服类似物BI-1823911也已进入了 I 期临床试验。

使用带有共价阻断开关 I/II 口袋的第二位点筛选方法鉴定了与 KRAS 结合的片段。具有 S39C 突变的 KRASG12V 构建体与 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲硫醇（BIT）共价修饰，以阻断 KRAS 上的开关 I/II 口袋（紫色圆圈）并稳定 S II 螺旋构象。对封闭的G12V、S39C突变KRAS 蛋白进行 HSQC NMR 筛选，并鉴定了开关 II 口袋（绿色圆圈）中的一系列苗头化合物片段。示意图如下：

苗头化合物片段：

化合物1与GDP·KRASG12V,C118S,S39C-BIT 配合物的晶体结构：

基于化合物1的片段生长与优化，发现了化合物12；

基于化合物12的进一步片段生长，发现了化合物20a/b

基于化合物20a，进一步的片段生长与引入共价片段，得到了最终化合物BI-0474:

BI-0474结构及其与 GDP·KRASG12C 复合物的结构:

BI-0474在NCI-H358细胞系来源的NSCLC异种移植模型中表现出出色的药效：

小结

本文报告了一种源自可逆结合片段命中的体内活性 KRASG12C 抑制剂的发现。通过使用带有共价阻断开关 I/II 口袋的第二位点筛选方法鉴定了与 KRAS 结合的片段。然后，使用基于结构的设计，将初始命中优化为与 KRAS 具有单位数 μM 亲和力的化合物。通过安装丙烯酰胺弹头对这些化合物的进一步优化导致个位数纳摩尔 IC50 值。这种策略产生了 BI-0474，它在通过 ip 给药进行间歇治疗后，在 NCI-H358 模型中显示了体内生物标志物的调节和功效。与口服给药的已知 KRASG12C 抑制剂如 sotorasib 或 adagrasib 相比，BI-0474 仅在腹腔给药时显示出疗效。然而，该系列中一种更先进的口服类似物BI-1823911最近进入了 I 期临床试验 (NCT04973163)，（相关临床前数据见下文）作为单一疗法以及与其他抗癌疗法联用（主要是BI自己的SOS1抑制剂BI 1701963 ）用于晚期或转移性KRAS G12C 突变实体瘤患者的安全性、药代动力学和初步疗效评价。基于其非共价结合特征，通过该方法鉴定的化学物质不仅导致了 KRASG12C 抑制剂的发现，对进一步用于发现针对其他 KRAS 突变体的抑制剂具有高度吸引力。

补充说明：勃林格殷格翰的BI 1701963是首个进临床的SOS1抑制剂，但没有表现临床响应。且由于BI 1701963在3例亚洲患者中均出现平均暴露量较高导致的安全问题：致死性结局的 ILD（间质性肺病），BI已经主动终止BI 1701963在中国KRAS突变晚期/转移性结直肠癌的临床试验。

业内对比

JDQ443是一种结构独特的 GDP 结合 KRASG12C 共价抑制剂，与开关 II 口袋形成新颖的相互作用。JDQ443有效抑制 KRASG12C 驱动的细胞信号传导，并在 KRASG12C 突变的细胞系(包括具有 G12C/H95双重突变的细胞系)中显示选择性抗增殖活性。在体内，JDQ443在 KRASG12C 突变的细胞衍生(CDX)和患者衍生(PDX)肿瘤异种移植物中诱导 AUC 暴露驱动的抗肿瘤功效。在 PDX 模型中，单药 JDQ443活性通过与 SHP2、 MEK 或 CDK4/6抑制剂的组合而增强。值得注意的是，在 CDX 模型中，JDQ443加上 SHP2抑制剂 TNO155的益处维持在任一药物的减少剂量，与机械协同一致。JDQ443作为单药治疗和与 TNO155联合治疗正在临床开发中，两种策略都显示 KRASG12C 突变肿瘤患者的抗肿瘤活性。

不难发现，BI的这个化合物在结构上与Novartis 的JDQ-443很相似，而JDQ-443也是结合KRAS G12C的SWITCH II口袋，可能会有相似的疗效。

专利分析

WO2021245051A1：用于治疗癌症的环状 2-氨基-3-氰基噻吩及其衍生物

专利中的基于KRAS G12C突变的Ba/F3细胞抑制评价的生物实验结果显示，本发明的许多化合物具有比临床上最先进的 G12C 抑制剂(即 sotorasib 和 adagrasib)更低的 IC50/更高的效力(参见未校正和特别校正的 IC50S) ，在人血浆中具有与这两者有相似水平的血浆蛋白结合。因此，这种化合物可能在较低剂量下达到相同的治疗效果，或者允许在相同剂量下达到较高的人体治疗效果。参见下方表格：

代表性化合物在其他KRAS G12C突变细胞系（结肠癌细胞系SW837、胰腺癌细胞MiaPaCa-2 CTG、NSCLC 细胞系NCI-H358）中的生物学活性：

ERK 磷酸化测定用于检测化合物在体外抑制 KRAS g12C 介导的人类癌细胞系中的信号转导的效力。通过干扰 RAS g12C 蛋白的信号转导级联，这证明了化合物的分子作用模式与本发明相符。在此测定设置中的低 IC50值表明根据本发明的化合物的高效力。观察到根据本发明的化合物显示出对 KRAS G12C 突变体中的 ERK 磷酸化的抑制作用。从而确定化合物对 RAS g12C 蛋白质信号转导的分子作用模式。代表性化合物的ERK磷酸化抑制实验结果：

部分代表性化合物结构：

BI-1823911的体内外生物学评价

不过专利里并未公布这类化合物的体内活性数据与药代评价，因此BI-1823911的具体结构就不好猜测了。但AACR上BI已经公布了一些BI-1823911的临床前数据：

BI 1823911是一种有效的选择性KRASG12C抑制剂，与AMG 510或MRTX849相比具有更高的抗增殖活性

BI 1823911与KRAS的剂量和时间依赖性结合通过带移显示，其导致伴随的MAPK通路调节、G1细胞周期阻滞和诱导凋亡

4种不同G12C突变癌细胞系的时间依赖性p-ERK调节

BI 1823911处理对MPAS基因表达的调节

NSCLC KRASG12C细胞系衍生异种移植模型–NCI-H358：30 mg/kg主要导致肿瘤停滞，而60 mg/kg导致肿瘤消退。治疗1天和5天后对此类肿瘤的药效（PD）分析表明，PD调节是一致和持久的。

在MIA-PaCa-2胰腺癌异种模型中观察到剂量依赖性疗效（3、10和30 mg/kg）、PD调节（DUSP6 mRNA，定量基因，单次给药后4小时）以及疾病标志物调节（裂解的Caspase 3，IHC，单次剂量后4 h）。

KRASG12C突变NSCLC和CRC小鼠异种移植模型的抗肿瘤活性。BI 1823911、AMG 510和MRTX849在三种NSCLC PDX模型中测试，显示出可比的疗效

BI 1823911与PI3K/mTOR、EGFR抑制剂以及SOS1抑制剂联合使用显示出良好的协同抗增殖活性

当BI 1823911与SOS1i BI 1701963结合时，加深了PD调控

NSCLC肿瘤模型中的协同抗肿瘤活性——NCI-H2122

SW837结肠癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性

参考资料：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.2c01120https://www.inoncology.com/sites/default/files/fpp/download/aacr_2021_savarese.pdfhttps://aacrjournals.org/cancerres/article/81/13_Supplement/1271/667178/Abstract-1271-In-vitro-and-in-vivoWO2021245051A1 Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancerhttps://www.inoncology.com/sites/default/files/fpp/event_pub_item/aacr_2021_hofmann.pdfhttps://new.qq.com/rain/a/20220601A02GWU00

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